Banca de DEFESA: Heloisa Antoniella Braz de Melo

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : Heloisa Antoniella Braz de Melo
DATA : 01/08/2025
HORA: 14:30
LOCAL: Auditório 4, Instituto de Ciências Médicas
TÍTULO:

Investigação da Resposta Inflamatória durante a Patogênese do vírus Zika: Da Interface Materno-Fetal à Neuroinflamação

PALAVRAS-CHAVES:

Virus Zika, placenta, interface materno-fetal, neuroinflamação

PÁGINAS: 100
RESUMO:

Durante o surto de vírus Zika (ZIKV) de 2015-2016, uma correlação positiva entre o ZIKV e defeitos congênitos classificou-o como uma infecção TORCH, representando uma ameaça significativa para gestantes e seus bebês. Uma característica marcante do ZIKV, que o torna de interesse global, é a sua capacidade de causar inflamação em duas interfaces particularmente sensíveis: a materno-fetal e o sistema nervoso central, especialmente quando a exposição ocorre durante gestação. Apesar dos avanços ao longo desses dez anos desde a epidemia, o entendimento mecanicista de como a infecção por ZIKV influencia a barreira placentária, um tecido crucial que separa o feto em desenvolvimento do compartimento materno, ainda é amplamente necessário. Um dos desafios tem sido o uso de modelos experimentais imunocompetentes adequados, que permitam dissociar os efeitos da inflamação materna induzida pelo ZIKV daqueles causados diretamente nos descendentes. Diante disto, essa tese tem como objetivos: Capítulo I – Aplicar um modelo experimental adequado para fornecer evidências de que a inflamação materna induzida pelo ZIKV contribui para o desenvolvimento de disfunção imunológica e alterações comportamentais nos descendentes. Capítulo II – Investigar alterações metabólicas em micróglias humanas infectadas, a fim de elucidar novos mecanismos envolvidos no processo de neuroinflamação associados ao ZIKV. Desvendar esses mecanismos pode contribuir para a compreensão dos impactos duradouros da exposição ao ZIKV durante a gestação, ampliando o conhecimento sobre suas consequências para o desenvolvimento fetal que extrapolem a Síndrome Congênita do Zika (SCZ) e para a saúde neurológica de indivíduos expostos. Ao cruzar fêmeas WT (resistentes ao ZIKV) com machos hSTAT2 knock-in (KI), sendo este um genótipo suscetível à infecção, foram gerados descendentes expressando a proteína hSTAT2 em tecidos de origem fetal, incluindo a placenta, mas não nas mães, criando assim descendentes suscetíveis ao ZIKV em um ambiente materno resistente. Em contraste, fêmeas heterozigotas hSTAT2 KI, suscetíveis ao ZIKV, foram cruzadas com machos WT, permitindo gerar descendentes expressando hSTAT2 KI e WT dentro da mesma fêmea grávida, todos gerados em um ambiente materno suscetível ao ZIKV. As fêmeas grávidas foram infectadas no dia embrionário 10.5 (E10.5) e os tecidos foram coletados no dia E17.5. Foi constatado que a carga viral nas placentas de mães resistentes e suscetíveis era comparável, mas fetos derivados de mães suscetíveis apresentaram maior expressão de marcadores inflamatórios na placenta e aumento na porcentagem de células CD11c+MHC-II+, bem como linfócitos T CD8+. O efeito foi mais pronunciado na prole fêmea em comparação a de machos, as quais apresentaram maior porcentagem de células NK1.1+ e linfócitos T CD8+. Curiosamente, a prole fêmea também apresenta maior expressão de AXL e diminuição da expressão do receptor do interferon tipo-III na placenta, o que pode contribuir para a sua maior suscetibilidade. Após o nascimento, as fêmeas demonstraram alteração comportamental através do aumento de vocalizações, mantiveram a expressão de citocinas no cérebro elevada e exibiram maior porcentagem de linfócitos T CD8+ efetores no baço, indicando efeitos imunológicos a longo prazo. O cérebro das fêmeas também mostrou maior expressão de EAAT3 e Cox7a, importantes para a captação de glutamato e transferência de elétrons na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, respectivamente. Para entender melhor o papel dessas vias durante a patogênese do ZIKV no capítulo II da presente tese, infectamos a linhagem celular microglial (C20) para investigar in vitro a correlação entre ativação celular e alterações metabólicas ao longo da resposta inflamatória dessas células imunes residentes no cérebro. Observou-se que, ao contrário de neurônios e astrócitos, o ZIKV aumentou a capacidade respiratória mitocondrial, sustentando a viabilidade celular de forma prolongada. A diminuição observada nos níveis de glicose e glutamato, acompanhada pelo acúmulo de intermediários do ciclo do ácido cítrico, é um padrão geralmente associado a uma respiração glicolítica elevada. No entanto, a fosforilação oxidativa permaneceu funcional, sugerindo uma mudança metabólica que apoia as demandas celulares em resposta à infecção, mantendo a eficiência energética. Em conjunto, esta tese contribui para o entendimento dos mecanismos pelos quais a infecção materna por ZIKV pode impactar o desenvolvimento fetal, mesmo na ausência de sinais clínicos clássicos da Síndrome Congênita do Zika. Abordamos que a inflamação materna e a suscetibilidade específica por sexo possam ser importantes componentes para o entendimento da patogênese do ZIKV, com implicações a longo prazo para a saúde dos indivíduos expostos durante a gestação. Os dados reportados reforçam a necessidade de acompanhamento de crianças expostas à infecção congênita e ampliam o alerta para investigar se essa exposição pode estar associada a impactos no neurodesenvolvimento dos descendentes. No Capítulo II, demonstramos que a infecção por ZIKV induz uma reprogramação metabólica em micróglias, permitindo sua ativação inflamatória e manutenção da viabilidade durante a replicação viral. Esses resultados evidenciam o papel dual dessas células na patogênese do ZIKV, atuando simultaneamente como mediadoras de neuroinflamação e reservatório viral, com potenciais impactos duradouros na saúde dos indivíduos expostos.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 2862542 - KELLY GRACE MAGALHAES
Interna - 2492352 - IZABELA MARQUES DOURADO BASTOS CHARNEAU
Externo ao Programa - 1787489 - ALDO HENRIQUE FONSECA PACHECO TAVARES - UnBExterno à Instituição - RAFAEL MACHADO REZENDE - HMS
Externa à Instituição - SIMONE GONÇALVES DA FONSECA - UFG