Banca de DEFESA: Amandda Évelin Silva de Carvalho

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : Amandda Évelin Silva de Carvalho
DATA : 13/02/2023
HORA: 08:30
LOCAL: Plataforma TEAMS - online
TÍTULO:

EFEITO DO IBRUTINIBE SOBRE A PROPRIEDADE IMUNORREGULATÓRIA DAS CÉLULAS-TRONCO MESENQUIMAIS CULTIVADAS EM MODELOS 2D E 3D

PALAVRAS-CHAVES:

CTMs, imunossupressão, Ibrutinibe, esferoides, terapia adjuvante.

PÁGINAS: 107
RESUMO:

As Células-tronco mesenquimais (CTMs) têm sido consideradas importantes alvos para promover a terapia celular, principalmente com foco no tratamento de doenças em que a resposta imune se encontra exacerbada, como ocorre na doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). Entretanto, os estudos clínicos publicados mostram que a infusão de CTMs para tratamento de desordens imunológicas ainda promove desfechos heterogêneos, o que impulsiona a busca constante por estratégias que possam aumentar o potencial supressivo dessas células sobre a resposta imune. Dados recentes têm demonstrado que o uso do Ibrutinibe pode ser uma medida terapêutica eficaz contra a DECH crônica refratária a corticoides e que inibidores de tirosina quinase parecem atuar sobre as CTMs, modulando seu potencial supressivo. Considerando que até o momento os efeitos do Ibrutinibe sobre as propriedades biológicas das CTMs permanecem desconhecidos e de forma a mimetizar as alterações conformacionais que essas células encontram in vivo, investigamos o impacto desse inibidor sobre o potencial imunorregulador das CTMs, utilizando um modelo de cultivo tridimensional (3D). Nossos resultados demonstraram que esferoides de CTMs são capazes de controlar a ativação e proliferação de linfócitos T, porém não na mesma intensidade do modelo de cultura 2D. Notamos ainda que, apesar dos esferoides apresentarem níveis mais elevados de transcritos anti-inflamatórios, ao enfrentarem um ambiente inflamatório ocorre a redução de importantes mediadores do processo supressivo das CTMs, como IDO e TGF-β1. Ademais, no modelo 2D de CTMs há maior expressão de moléculas de adesão e elas também são capazes de induzir a geração de Tregs clássicas. As CTMs investigadas nesse estudo apresentaram expressão de cinco alvos do Ibrutinibe: BTK, ITK, JAK3, ERBB2 e EGFR. Interessantemente, a associação entre o Ibrutinibe e as CTMs garantiu um potente efeito imunossupressivo sobre os linfócitos T tanto no cultivo 2D, quanto 3D. Entretanto, esse inibidor parece modular mecanismos diferentes em cada modelo, uma vez que observamos um aumento na expressão de VCAM-1, CD39 e PD-L1 em CTMs cultivadas em modelo 2D, enquanto no modelo 3D havia aumento da expressão de componentes de matriz extracelular. De maneira geral, nosso estudo demonstra que o Ibrutinibe modula moléculas imunorregulatórias e que a combinação desse inibidor com as CTMs promove um potente efeito imunossupressivo sobre linfócitos T. Nossos resultados contribuem para um melhor entendimento do impacto do Ibrutinibe sobre as propriedades imunorregulatórias e regenerativas das CTMs. A partir desses dados, novos estudos com modelos translacionais de doenças inflamatórias seriam importantes para se avaliar in vivo os efeitos imunomodulatórios e regenerativo resultantes da administração conjunta de Ibrutinibe e CTMs. 

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - KELEN CRISTINA RIBEIRO MALMEGRIM DE FARIAS - USP
Externo à Instituição - RODRIGO ALEXANDRE PANEPUCCI
Externo à Instituição - ROBERT EDWARD POGUE - UCB
Externa ao Programa - 2329402 - ANGELICA AMORIM AMATO
Presidente - 1912768 - FELIPE SALDANHA DE ARAUJO