Leishmaniose Cutânea, Leishmania brasiliensis, Citocinas, quimiocinas, Meta-análise

A Leishmaniose Cutânea causada pelo protozoário Leishmania braziliensis (LC-Lb) é uma doença tropical negligenciada transmitida por um inseto vetor, cuja imunopatogênese depende, entre outros fatores, de uma regulação complexa de citocinas e quimiocinas pró- e anti-inflamatórias em diversos perfis de resposta imunológica (Th1, Th2, Th17 e Treg). Até o presente momento, não há uma síntese de dados experimentais que descreva, com poder estatístico suficiente, a dinâmica destes imunoreguladores após a infecção por L. braziliensis. Nesta revisão sistemática com meta-análise, estimamos estatisticamente a magnitude das diferenças nos níveis de citocinas e quimiocinas entre pacientes com LC-Lb e grupos controle (indivíduos saudáveis e meios não estimulados), utilizando dados experimentais obtidos in vitro a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMC). A revisão sistemática seguiu o protocolo PRISMA. Vinte e oito experimentos in vitro foram localizados por uma busca padronizada em treze bases de dados acadêmicas, que gerou 12 mil referências. Os estudos foram avaliados quanto ao risco de vieses com “Pilot risk of bias tool to appraise clinical laboratory studies”. As diferenças de concentração para TNF-α, IFN-γ, IL-10, IL-17, IL-1β, IL-22, IL-4, CXCL10 e CXCL9 foram meta-analisadas com o modelo de efeitos aleatórios. Todos os experimentos apresentaram alto risco de viés experimental. A maioria dos experimentos apresentou alta heterogeneidade, decorrente de diferenças no protocolo experimental ou perfis imunes mistos entre os pacientes. A síntese do TNF-α mostrou elevação de 601,79 pg/mL (n = 300; τ = 676,47; p = 0,017) comparada com pessoas saudáveis. O intervalo de predição (PI) foi de -997,8 pg/mL a 2201,39 pg/mL. Indicando predomínio do perfil Th1 durante a infecção, mas com elevado risco de viés, presença de perfis imunes mistos ou infecções não diagnosticadas entre os participantes saudáveis. O mesmo ocorreu para outras citocinas como o IFN-γ (PI [-2712,71 pg/mL a 7943 pg/mL]). A metaregressão univariada não apontou regulação significativa do TNF-α (p = 0,15) e IFN-γ (p = 0,39) pela IL-10, mas há uma tendência de associação negativa. Os resultados experimentais do TNF-α e do IFN-γ tiveram alta heterogeneidade clínica, enquanto as análises da IL-10 e da IL-17 revelaram influência significativa de fatores metodológicos sobre a dispersão. Diferenças nos riscos de vieses metodológicos (Domínios D2/D3) e diferenças entre as técnicas analíticas (ELISA vs. citometria de fluxo) geraram resultados experimentais díspares em várias meta-análises, sugerindo que parâmetros experimentais confundem o entendimento atual da regulação imune na LC-Lb. O TNF-α, o IFNγ e a IL-10 mostraram-se biomarcadores importantes para identificar o perfil imune dominante na LC-Lb. Permanece ainda uma incerteza quanto a outras citocinas e quimiocinas, o que demanda uma série de pesquisas experimentais, com protocolos padronizados ou semelhantes, que garantam rigor no controle de viés. Além disso, são necessárias mais investigações sobre a regulação por citocinas entre os perfis imunes dos pacientes.