Banca de QUALIFICAÇÃO: NÍCOLAS RICARDO DE MELO ALVES

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : NÍCOLAS RICARDO DE MELO ALVES
DATA : 25/06/2025
HORA: 14:00
LOCAL: ***
TÍTULO:

Modelagem molecular de novos heterodímeros candidatos a inibidores da hAChE via dinâmica molecular, QM/MM ONIOM e inteligência artificial

PALAVRAS-CHAVES:

Acetilcolinesterase humana, novas AChEIs, Docking Molecular, Estrutura eletrônica, Inteligência Artificial.

PÁGINAS: 70
RESUMO:

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa associada a mais de 70% dos casos de demência na população idosa. A principal via de tratamento para a DA leva em conta a hipótese colinérgica que correlaciona a neurodegeneração com o déficit dos receptores colinérgicos, como a acetilcolina (ACh). Assim, o tratamento do Alzheimer baseia-se na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) visando a restauração do equilíbrio colinérgico. A inibição da AChE ocorre diretamente no seu sítio ativo, chamado Gorge, com uma entrada estreita e repleta de resíduos aromáticos com um alargamento na base do sítio, onde se encontra a tríade catalítica. Neste trabalho, a partir da estrutura de inibidores clássicos da AChE como o ladostigil e a huprina W, utilizando técnicas de bioisosterismo e heterodimerização foram desenvolvidas trinta novas moléculas com potencial para tornarem-se inibidores da AChE. Suas capacidades inibitórias foram testadas usando técnicas de computer aided drug design (CADD), como previsões ADMET, cálculos computacionais e docking molecular. As novas estruturas químicas tiveram suas propriedades de absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade avaliadas, o que permitiu concluir que todas eram viáveis de seguirem em estudo uma vez que todas eram capazes de permear a barreira hematoencefálica, apresentavam baixa toxicidade e violava apenas um critério da regra de Lipinski. Em seguida, estes ligantes tiveram sua estrutura otimizada através de cálculos de estrutura eletrônica utilizando o método DFT, com o funcional B3LYP e a função de base 6-311G+(d,p). Estes cálculos mostraram os orbitais moleculares de fronteira e os sítios de reatividade das entidades, que em sua maioria, se distribuíram em torno dos elétrons pi deslocalizados dos anéis aromáticos e em torno dos átomos eletronegativos presentes no grupo espaçador. Por sua vez, as regiões para os índices de reatividade de Fukui para ataque nucleofílico, eletrofílico e radicalar ficaram localizados no monômero derivado do ladostigil. Por meio de cálculos de docking molecular, observou-se que os ligantes que continham cinco carbonos no grupo espaçador exibiam os melhores resultados de docking, apresentando até -10,4 kcal.mol-1. A presença de uma ligação dupla em um dos monômeros também apresentou uma melhora dos resultados de energia de interação de até 5 kcal.mol-1. As moléculas com funções alcano, cetona e éster no grupo espaçador também apresentaram os melhores resultados de energia de afinidade. Os resultados de docking também revelaram que o sistema mostra preferência para que os centros quirais da molécula tenham configuração S, mostrando que em todos os casos testados, houve uma melhora de até 10 kcal.mol-1. Com a estrutura otimizada, observou-se que os ligantes interagiam principalmente com os resíduos Tyr124, Trp236, Tyr337, Phe338 e Tyr341

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 2766726 - ANGELO HENRIQUE DE LIRA MACHADO
Interno - 1391172 - DANIEL FRANCISCO SCALABRINI MACHADO
Externa à Instituição - EDNA DA SILVA MACHADO RODRIGUES - OUTROS
Presidente - 1287231 - JOAO BATISTA LOPES MARTINS