Banca de DEFESA: NÍCOLAS RICARDO DE MELO ALVES

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : NÍCOLAS RICARDO DE MELO ALVES
DATA : 24/04/2026
HORA: 09:00
LOCAL: Defesa já ocorreu
TÍTULO:

MODELAGEM MOLECULAR DE NOVOS HETERODÍMEROS CANDIDATOS A INIBIDORES DA hAChE VIA DINÂMICA MOLECULAR, QM/MM ONIOM E DATA MINING

PALAVRAS-CHAVES:

AChEI, bioisosterismo, estrutura eletrônica, docking molecular, molecular dynamics, data mining

PÁGINAS: 140
RESUMO:

A principal via de tratamento para a Doença de Alzheimer baseia-se na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) visando a restauração do equilíbrio colinérgico. A inibição da AChE ocorre diretamente no seu sítio ativo, chamado Gorge, com uma entrada estreita e repleta de resíduos aromáticos com um alargamento na base do sítio, onde se encontra a tríade catalítica. Neste trabalho, utilizando técnicas de bioisosterismo e heterodimerização, trinta novos ligantes foram desenhadas e tiveram sua capacidade inibitória frente a AChE analisadas in silico, com foco no tratamento da doença de Alzheimer. As técnicas usadas consistiram em previsão ADMET, cálculos DFT e seus derivados, cálculos de mecânica molecular, cálculos de método híbrido QM/MM ONIOM e técnicas de data mining. As previsões ADMET indicaram que, apesar de algumas violações à regra de Lipinski, todas as moléculas permaneceram dentro dos limites aceitáveis, apresentando potencial de atravessar a barreira hematoencefálica, excreção moderada e perfis de toxicidade comparáveis aos de fármacos já conhecidos. Os cálculos de estrutura eletrônica revelaram pequenas variações energéticas nos orbitais HOMO entre os ligantes, enquanto os orbitais LUMO mostraram maior sensibilidade às modificações estruturais, especialmente na presença de grupos carbonila, que reduziram o gap HOMO–LUMO e indicaram aumento da reatividade eletrônica. Análises de DFT conceitual, índices de Fukui e cálculos de NBO permitiram identificar regiões preferenciais de reatividade e interações intramoleculares relevantes, principalmente associadas aos sistemas aromáticos e grupos funcionais carbonilados. Estudos de docking molecular indicaram que os ligantes propostos apresentam orientações no sítio ativo semelhantes às de seus compostos de origem, estabelecendo interações não covalentes relevantes com resíduos-chave da enzima. Simulações de dinâmica molecular de 100 ns para o sistema apo e para o complexo com o ligante 3AS indicaram estabilidade estrutural e reorganização do ligante no sítio ativo, resultando em interações potencialmente mais estáveis. Cálculos QM/MM ONIOM e análises de de data mining complementaram a investigação, evidenciando agrupamentos e similaridades eletrônicos e estruturais entre os compostos estudados. Os resultados indicam que os ligantes propostos apresentam propriedades compatíveis com potenciais inibidores da AChE, fornecendo uma base promissora para o desenvolvimento de novos candidatos terapêuticos para a doença de Alzheimer.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ANA MARIA VICENTE DA CUNHA - ORNL
Interno - 1391172 - DANIEL FRANCISCO SCALABRINI MACHADO
Presidente - 2487716 - ERICA CRISTINA MORENO NASCIMENTO
Interno - 1211906 - JOSE ROBERTO DOS SANTOS POLITI