Banca de DEFESA: Brunna Santana

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : Brunna Santana
DATA : 27/05/2024
HORA: 14:30
LOCAL: Auditório da Pós Graduação da Faculdade de Medicina
TÍTULO:

Análise integrativa de alterações moleculares nos genes da família SMYD de metiltransferase nos tumores sólidos e leucemia.

PALAVRAS-CHAVES:

Família SMYD; Carcinogênese, Tumores sólidos; Epigenética; Lisina metiltransferase. / Leucemias; Leucemia linfoide aguda; Família SMYD; SMYD5; CRISPRCas9.

PÁGINAS: 102
RESUMO:

Capitulo 1: A família SMYD, que contém os domínios conservados SET e MYND, é composta por cinco membros que possuem função de lisina metiltransferase. Um número crescente de evidências indica o envolvimento dos genes da família SMYD em diferentes tipos de câncer. Aqui, o objetivo foi investigar as alterações genéticas mais comuns da família SMYD entre os tumores sólidos mais frequentes e determinar seu potencial uso como biomarcadores. Foi realizado uma análise integrativa de várias plataformas sobre as mutações mais comuns, alterações no número de cópias (CNA) e expressão de mRNA nos genes da família SMYD. Dados de coortes de carcinoma de mama invasivo (BRCA), adenocarcinoma de próstata (PRAD), carcinoma colorretal (CRC), adenocarcinoma de estômago (STAD), adenocarcinoma de pulmão (LUAD), carcinoma de células escamosas de pulmão (LUSC), carcinoma endometrial de corpo uterino (UCEC) e carcinossarcoma uterino (UCS) disponíveis no Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) e no cBioPortal foram analisados. Foi descoberto que os genes SMYD têm uma frequência geral de mutação mais baixa entre os tumores examinados. A maioria são mutações missense espalhadas entre seus domínios. Diferentes mutações foram identificadas no SMYD1 (78), SMYD3 (44), SMYD5 (44), SMYD4 (39) e SMYD2 (33). É interessante notar que as mutações em todos os genes SMYD foram encontradas com mais frequência em UCECs. Portanto, nenhuma mutação foi detectada com frequência na mesma coorte e nenhuma mutação específica teve poder de estratificação suficiente para ser usada como biomarcador nos cânceres examinados. Com relação ao CNA, a alteração de ganho de baixo nível foi a mais comum entre os genes, com exceção do SMYD4, que teve a perda heterozigótica como a alteração mais frequente em todos os tumores analisados. Com relação à expressão do mRNA, cada membro da família SMYD teve um padrão de expressão distinto. O SMYD1 se dividiu entre a expressão downregulada e nível basal, enquanto o SMYD2 e o SMYD3 tiveram alterações dependendo do tumor analisado, mas a maioria tendeu à upregulação; o SMYD4 mostrou uma grande tendência à downregulação, sugerindo ação supressora de tumor; o SMYD5 se apresentou tanto upregulado quanto downregulado, a depender do tumor avaliado. Com relação à análise de sobrevivência, SMYD3 e SMYD4 em STAD, SMYD3 em BC e SMYD2 e SMYD4 em LUAD apresentaram diferenças no tempo de vida, dependendo do nível de expressão. Portanto, os resultados mostram que os membros da família SMYD têm funções diferentes dependendo do tumor, e podem agir como oncogene e supressor tumoral, o que torna ainda mais evidente a importância de uma melhor compreensão do envolvimento desses genes durante a carcinogênese. Capitulo 2: As leucemias são um conjunto de doenças de característica maligna que afetam células sanguíneas, levando a alta taxa proliferativa de glóbulos brancos não funcionais impedindo a o desenvolvimento hematopoiético normal. São caracterizadas pelo tipo celular afetado e pelo seu grau de maturação, classificando-se em quatro subtipos principais: Leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoide crônica (LLC) e leucemia linfoide aguda (LLA), sendo essa última o objeto de interesse do presente estudo. A LLA é caracterizada, de modo geral, pela alta proliferação de blastos, com capacidade de invadir outras regiões do corpo. Afeta em sua grande maioria crianças de 1 a 4 anos de idade. A família SMYD de metiltransferase possui até o momento poucos estudos que os correlacionem à LLA, porém já existe na literatura estudos que mostram o SMYD2 alterado em amostras de crianças com LLA, sendo um possível indicativo prognóstico. Já o SMYD5 foi encontrado upregulado nessas mesmas amostras e, através desse achado, o SMYD5 foi então escolhido como objeto de estudos do presente trabalho. Foi proposto a avaliação do número de cópias alteradas (CNA) e dos níveis de expressão do mRNA da família SMYD de coortes obtidas através do cBioPortal e BloodSpot. Em relação ao CNA, houve diferenças de alterações entre a família SMYD, sendo que o SMYD1 e SMYD5 apresentaram a perda heterozigótica como a alteração mais frequente, enquanto que os demais apresentaram um ganho de baixo nível como a alteração mais frequente na LLA. Já em relação a expressão do mRNA, o SMYD1 e SMYD2 mostram-se downregulados enquanto SMYD5 mostrou-se upregulados em LLA quando comparados a amostras de medula óssea saudável. Os demais membros não apresentam diferença de expressão estatisticamente significativas. Portanto, apesar da pouca informação, a família SMYD tem sido correlacionada não só a LLA como também a outras malignidades sanguíneas. Estudos anteriores mostraram que o SMYD5 possui função na hematopoiese e que estava alterado em LLA. Já foi relatado também que o SMYD5 forma um complexo repressor com NCoR, sendo responsável pela H4K20me3 mantendo, dessa forma, a repressão de genes pró-inflamatórios. Na literatura, foi descrito que sua depleção pode levar a aberrações cromossômicas. Dessa forma, há evidências que o SMYD5 tenha participação na leucemogênese por estar envolvido nas funções citadas acima e, portanto, foi proposto avaliar com mais precisão os efeitos causados pelo SMYD5 ao iniciar modelos estáveis de linhagens celulares de LLA-B expressando Cas9, para realização de knockout gênico por meio da técnica de CRISPR-Cas9.

MEMBROS DA BANCA:
Interna - 2088007 - CARLA NUNES DE ARAUJO
Presidente - 1643347 - FABIO PITTELLA SILVA
Externo ao Programa - 1912768 - FELIPE SALDANHA DE ARAUJO - nullExterna à Instituição - ROSÂNGELA VIEIRA DE ANDRADE - UCB