Banca de QUALIFICAÇÃO: Alexandre Gheller

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : Alexandre Gheller
DATA : 03/11/2022
HORA: 14:00
LOCAL: Plataforma Teams
TÍTULO:

Estudo do grau, do padrão de regressão tumoral e da distribuição da doença residual na parede retal e no mesorreto em indivíduos com câncer do reto tratados com radioquimioterapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto.

PALAVRAS-CHAVES:

câncer do reto, radioquimioterapia, neoadjuvante

PÁGINAS: 39
RESUMO:

O câncer colorretal é uma das malignidades mais prevalentes. Estima-se que sejam diagnosticados mais de 1 milhão e oitocentos mil casos novos no mundo todo para o ano de 2022.^(1,2) Para o Brasil, no ano de 2022, é estimado que sejam diagnosticados 40 mil casos novos, com pelo menos um quarto destes localizado no reto.⁽³⁾

Para facilitar a padronização do tratamento, o reto é dividido em 03 partes: terço inferior, médio e superior. A partir da margem anal, o terço inferior extende-se do intróito anal até 7 cm, o terço médio localiza-se entre 7 e 12 cm e terço superior entre 12 e 15 cm.⁽⁴⁾

Anatomicamente o reto encontra-se circundado por uma gordura denominada mesorreto. Este, por sua vez, é recoberto pela fáscia endopélvica parietal. Os limites anatômicos do mesorreto e de sua fáscia são fundamentais para o planejamento do tratamento pré-operatório e cirúrgico.

Por sua vez, histologicamente o reto é composto pelas camadas mucosa, submucosa, muscular e pela gordura perirretal. A mucosa é a camada mais interna e composta por epitélio colunar intestinal simples. A submucosa contém tecido conjuntivo frouxo, vasos sanguíneos e folículos linfóides. A muscular é dividida em camada circular e longitudinal e entre elas há os plexos mioentéricos de Auerbach. ⁽⁵⁾

Todos os tumores malignos passam por um processo de investigação sobre a sua extensão denominado estadiamento. No câncer do reto aplica-se a classificação TNM onde estima-se, por meio de exames de imagem, a profundidade de penetração na parede (T), a presença ou ausência de comprometimento linfonodal (N) e presença ou não de metástases (M). Essas informações, por terem sido obtidas em um contexto clínico, devem ser precedidas pela letra c (cT e cN).

Os casos de câncer do reto que necessitem de radioquimioterapia pré-operatória (neoadjuvante)  passam por novo estadiamento local. Este visa avaliar a resposta do tumor à neoadjuvância. Nestes casos, utiliza-se a letra y antes da classificação TN (yT e yN).

Da mesma forma, a descrição do estádio T e N, na peça operatória de tumores do reto que passaram por radioterapia neoadjuvante, deve ser precedido pela letra y e pela letra p (ypT e ypN).

Os tumores T1 estão restritos à submucosa, os T2 comprometem até a muscular retal, os T3 invadem o mesorreto e os T4 comprometem estruturas adjacentes. Por sua vez, a classificação N0 corresponde à ausência de comprometimento linfonodal, a N1 há comprometimento de até 3 linfonodos no mesorreto e a N2 há comprometimento de 4 ou mais linfonodos. Os tumores T1 e T2 são considerados como estádio I. Os T3 e T4 compõe o estádio II e os N1 e N2 formam o estádio III. Quanto maior o T ou o N, pior o prognóstico. ⁽⁶⁾

Nas últimas décadas, o tratamento do câncer do reto passou por duas importantes mudanças: a padronização da técnica operatória e a utilização de radioquimioterapia em doses e momentos diferentes. Essa combinação tem diminuído a recorrência local e aumentado a sobrevida.

Entre as décadas de 1970 e 1980, o tratamento do câncer do reto era exclusivamente operatório. Os resultados eram ruins com taxas de recorrência local acima de 50%. Em 1985 é publicado o primeiro estudo fase III, multicêntrico, prospectivo, composto por indivíduos com câncer do reto que foram randomizados para um de 04 grupos: operação exclusiva, operação com radioterapia pós-operatória, operação com quimioterapia pós-operatória ou operação com radioquimioterapia pós operatória. A maior taxa de recorrência local foi no grupo de operação exclusiva (55%) e a menor foi no grupo de operação radical seguida por radioquimioterapia (33%). Mesmo assim, recorrência local em um terço dos participantes era considerado inaceitável.⁽⁷⁾

Em 1982, Bill Heald publica a padronização da técnica operatória a ser utilizada no tratamento do câncer do reto. Este autor propunha que o reto, o mesorreto e a fáscia mesorretal deveriam ser cuidadosamente dissecados e removidos em bloco, de modo que a peça não apresentasse qualquer defeito. Esta técnica padronizada recebe o nome de Excisão Total do Mesorreto (TME). Em 1986, Heald e cols. relatam uma série prospectiva de pacientes com câncer do reto distal, tratados por excisão total do mesorreto, e demonstram uma taxa de recorrência local de apenas 3,7%.^(8,9)

À época, a busca por melhores resultados permaneceu e é iniciado a pesquisa sobre o uso da radioterapia isolada no pré-operatório. O raciocínio baseava-se na premissa de que as células tumorais estariam com melhor suprimento sanguíneo e maior oxigenação antes da operação, o que facilitaria a ação da radioterapia.

A radioterapia pré-operatória pode ser aplicada na forma de curso curto ou curso longo. No curso curto, a dose empregada é de 2500 cGy e entregue em 5 dias. Por sua vez, no curso longo, a dose empregada geralmente é de 5040 cGy e entregue ao longo de 28 dias. A radioterapia de curso longo é realizada concomitantemente à quimioterapia baseada na 5-Fluorouracil.

Existem diferentes formas e momentos de combinar a radioterapia com a quimioterapia no contexto neoadjuvante. Nos últimos anos tem tido destaque a chamada terapia neoadjuvante total (TNT), onde a dose de quimioterapia habitualmente entregue no pós-operatório é entregue no período pré-operatório. A TNT busca aumentar a resposta local do tumor, tratar a possibilidade de uma doença micrometastática e diminuir a toxicidade.

Em 2002, são publicados os resultados do  Dutch Trial com nítido benefício da radioterapia neoadjuvante de curso curto no tratamento do câncer do reto. Trata-se de estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado, onde indivíduos com câncer do reto ressecável foram alocados em um de 02 grupos: TME exclusivo ou radioterapia de curso curto seguido por TME. O grupo com radioterapia apresentou menor taxa de recorrência local (2,4% X 8,2%), mas sem impacto na sobrevida global.⁽¹⁰⁾

Por sua vez, o German Trial representou o grande divisor de águas no tratamento do câncer do reto localmente avançado. Trata-se de trabalho multicêntrico, prospectivo, onde pacientes com câncer do reto estadio II ou III foram randomizados para tratamento complementar pré-operatório versus pós-operatório com radioterapia, na dose de 5040 cGy (curso longo), associada à fluorouracil (5-FU) na forma de infusão contínua. Todos pacientes foram submetidos à excisão total do mesorreto. Houve claro benefício para o tratamento pré-operatório em relação ao pós-operatório. As taxas de recorrência local e toxicidade aguda foram menores no grupo pré-operatório, sem impacto em sobrevida global.⁽¹¹⁾

Fato interessante passou a ser observado nesses trabalhos que avaliaram o uso de radioquimioterapia neoadjuvante. Em torno de 10 a 30% dos pacientes não apresentavam células tumorais na análise microscópica da peça operatória. Este fenômeno passa a ser chamado de resposta patológica completa (pCR) e a sua ocorrência mostra-se associada a excelentes resultados, tanto de recorrência local quanto de sobrevida.⁽¹²⁾

Justamente pela possibilidade da ocorrência de pCR, passa-se a questionar a necessidade de operação radical neste grupo de doentes. Uma vez que, a excisão total do mesorreto configura-se em técnica operatória complexa, associada à elevada morbidade e até mesmo mortalidade. Parte dos pacientes evolui com disfunções anorretais, urinárias e sexuais, além da possibilidade de estomas temporários ou permanentes.^{(13,14,15,16)} Portanto, não parece racional submeter pacientes a uma operação de grande porte sem que nenhuma célula tumoral seja encontrada na peça operatória.

A partir desse fato, Habr-Gama e cols., em 2004, de forma pioneira, publicam um artigo que significou uma quebra de paradigma. Neste estudo, 265 indivíduos com câncer do reto distal, estadios II e III, foram tratados por radioquimioterapia neoadjuvante padrão de longo curso. Após 08 semanas do término da mesma, eles foram reestadiados. Os participantes (71 indivíduos) nos quais não se identificou mais o tumor, tanto ao exame clínico-endoscópico como nos exames de imagem, foram considerados como respondedores completos, definido como resposta clínica completa – cCR, não foram operados e passaram a serem acompanhados de forma regular e cuidadosa. Os demais participantes, onde se visualizou lesão residual, foram operados pela técnica de excisão total do mesorreto. Dentre os pacientes operados, 22 apresentaram pCR à análise da peça operatória. Partindo-se do pressuposto que os melhores resultados oncológicos são observados em indivíduos que atingiram pCR, a autora comparou os resultados dos participantes que atingiram cCR com os que tiveram pCR. Não houve diferença em termos de sobrevida e recorrência local entre indivíduos que tiveram pCR com os que atingiram cCR. Essa abordagem sem operação inicialmente em indivíduos que tiveram cCR, com seguimento regular e cuidadoso, recebeu o nome de estratégia Watch and Wait e é considerada uma estratégia de preservação de órgão.⁽¹⁷⁾

A outra estratégia existente de preservação de órgão, para indivíduos altamente selecionados, no tratamento do câncer do reto é a excisão local após o uso de radioquimioterapia. Em princípio possui morbi-mortalidade menor que a excisão total do mesorreto, e ainda propicia análise histológica para definição do estadio T tumoral.

O estudo CARTS (Capecitabine, Radiotherapy, TEM Surgery), holandês, incluiu 47 participantes com câncer do reto (T1-3 N0), os quais foram submetidos à radioquimioterapia neoadjuvante de longo curso seguida por excisão local, através da técnica Microcirurgia Endoscópica Transanal (TEM), 08 semanas após o término da neoadjuvância. Excisão total do mesorreto foi indicada para os tumores ypT2, enquanto os tumores ypT0 e ypT1 foram observados. Somente 04 recorrências locais foram identificadas, sendo 03 delas em participantes ypT2 que não aceitaram a cirurgia radical.⁽¹⁸⁾

A grande dificuldade na implantação da estratégia Watch and Wait e da Excisão Local é a seleção correta dos indivíduos. Diversas publicações tem sido feito a esse respeito. Entretanto, pesquisa sobre a doença residual neoplásica no reto e do seu padrão e grau de regressão é rara. Vale lembrar que a maioria dos doentes não atingirão pCR e terão doença residual nas peças operatórias. Além disso, a identificação do padrão e grau de regressão tumoral e da distribuição da doença residual pode facilitar o emprego das estratégias de preservação do reto.

Tipicamente os tumores do reto apresentam ampla heterogeneidade celular.⁽¹⁹⁾ Diferentes tipos de clones celulares tumorais terão diferentes respostas à ação da radioquimioterapia. Por consequência, é comum identificarmos na peça operatória áreas compostas apenas por fibrose contíguas a outras repletas por células tumorais.

Não obstante, até 40% dos tumores do reto antes da neoadjuvância terão extensão intramural além dos seus limites macroscópicos.⁽²⁰⁾ Ou seja, haverá microscopicamente células cancerosas intramurais além dos limites macroscópicos da lesão. Essas extensões tumorais microscópicas podem ter a mais diversa pluralidade de clones neoplásicos e, por conseguinte, diferentes formas de resposta à neoadjuvância. Em razão desses fatores, é difícil prever como será o grau, o padrão de regressão tumoral e a distribuição das células tumorais residuais no reto.

A radioquimioterapia induz alterações histológicas no reto com destruição celular e formação de fibrose em graus variados.⁽²¹⁾ A proporção entre as células tumorais residuais e a fibrose formada representará o grau de regressão tumoral (TRG). A classificação do TRG mais utilizada é a de Mandard.⁽²²⁾ Onde os graus 1 e 2 representam a maior proporção de fibrose em relação às células tumorais e os graus 3, 4 e 5 o contrário. A princípio, o TRG 1 e 2 apresentam melhor prognóstico sobre os demais. Portanto, a identificação pré-operatória do TRG pode facilitar a identificação de possíveis respondedores completos e colocá-los em estratégias de preservação do reto.

O padrão de regressão tumoral no câncer do reto pode ser classificado como sólido ou fragmentado.⁽²³⁾ O tipo sólido parece ter uma regressão mais homogênea, com as células residuais comumente localizadas sob a área macroscópica remanescente. É mais raro a ocorrência de extensão tumoral intramural microscópica. O tipo fragmentado é o mais desafiador. Frequentemente composto por ampla heterogeneidade celular tumoral, possui áreas de resposta completa intercalado por grupos celulares tumorais. É comum a ocorrência de extensão intramural microscópica.

A compreensão do padrão de regressão tumoral pode definir as margens a serem utilizadas em uma excisão local, assim como em situações de tumores ultra-baixos que ameaçam à musculatura elevadora do ânus e que apresentaram uma grande resposta à radioquimioterapia neoadjuvante. Típica situação desafiadora, onde precisamos decidir entre uma amputação abdominoperineal ou uma operação com preservação esfincteriana.

Outro aspecto a ser estudado é como as células neoplásicas residuais estão distribuídas pelas diferentes camadas do reto. Segundo a American Joint Committee on Cancer – AJCC – o sistema de estadiamento que é utilizado no Câncer do Reto é o TNM.⁽⁶⁾ Este é baseado na profundidade máxima de invasão tumoral na parede retal (ypT), no envolvimento dos linfonodos regionais e na presença ou não de metástases. Entretanto, essa classificação não informa a distribuição das células tumorais residuais. Esse conhecimento pode ajudar a desenvolver estratégias na identificação de respondedores completos antes da operação radical.

MEMBROS DA BANCA:
Externa ao Programa - 5296579 - ANDREA PEDROSA RIBEIRO ALVES OLIVEIRA
Presidente - 2222541 - JOAO BATISTA DE SOUSA
Interna - 819.774.921-34 - LICIA MARIA HENRIQUE DA MOTA - UnB
Externo à Instituição - MARCELO DE MELO ANDRADE COURA - SESDF