Banca de DEFESA: Natalia Cipriano Monteiro

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : Natalia Cipriano Monteiro
DATA : 09/10/2023
HORA: 08:30
LOCAL: Plataforma Microsoft Teams
TÍTULO:

Síntese e Avaliação de Novos Agonistas PPAR Planejados a Partir da Otimização do CompostoProtótipo LDT409

PALAVRAS-CHAVES:

Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoolica, Agonistas PPAR; LCC; Cardanol; cLogP

PÁGINAS: 100
RESUMO:

Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPAR) são receptores nucleares proteicos envolvidos na regulação metabólica que constituem importantes alvos terapêuticos para patologias como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Esses receptores são ativados por ligantes endógenos, como ácidos graxos, e ligantes exógenos, como fibratos (para PPARα) e tiazolidinedionas (para PPARγ); possuindo ação hipoglicemiante, hipolipemiante, anti-insulínica, antiapoptótica e antiinflamatória. No entanto, essa atividade metabólica está atrelada a efeitos adversos graves como ganho de peso, edema, fraturas ósseas e toxicidade hepática, sendo por isso necessária a investigação de novos agonistas sintéticos de PPAR. No âmbito de uma série de estudos voltados ao uso terapêutico de lipídeos fenólicos extraídos do líquido da casca da castanha de caju, este trabalho descreve o planejamento, síntese e avaliação de novos ligantes PPAR. Neste contexto, adotou-se estratégia sintética baseada na otimização molecular do compostoprotótipo LDT409 a partir da diminuição da cadeia alquilica hidrofóbica de 15 carbonos (cLogP 7,50) para 8 carbonos (cLogP 4,58), a fim de se avaliar a contribuição das interações hidrofóbicas e lipofilicidade molecular de acordo com as regras postuladas por Lipinski. Esta estratégia sintética rendeu seis novos derivados-alvo, com rendimentos variando de 67 % a 90 %, que foram caracterizados por métodos espectroscópicos de RMN. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de receptores PPAR murinos e humanos demonstraram a capacidade desses novos derivados-alvo de desempenharem atividade agonística parcial e dual com valores de ativação de EC50 na faixa micromolar. Quando confrontados com os valores de EC50 do composto homólogo LDT409, o derivado LDT809 levou a modulações negativa significativa de 13 vezes do perfil de ativação do receptor PPARα; negativa não significativa de 5 vezes do perfil de ativação do receptor PPARγ, e farmacofórica negativa na ativação do receptor PPARβ/δ. Com isso, conclui-se que a estretégia de desomologação da cadeia ao homólogo inferior com oito carbonos é tolerada para PPARα; bem tolerada para PPARγ e deletéria para PPARβ/δ.

MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - ANDRESSA SOUZA DE OLIVEIRA - MS
Externa ao Programa - 2937927 - DJANE BRAZ DUARTE - nullExterna à Instituição - GISELLE DE ANDRADE RAMOS - MS
Presidente - 2243078 - LUIZ ANTONIO SOARES ROMEIRO