Banca de QUALIFICAÇÃO: EULLER FERNANDES LOPES

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : EULLER FERNANDES LOPES
DATA : 03/08/2026
HORA: 14:30
LOCAL: On line, via teams
TÍTULO:

"Caracterização Estrutural e Dinâmica da Homosserina Desidrogenase de Paracoccidioides brasiliensis: Bases para a Identificação de Sítios Alostéricos como Alvos Antifúngicos"

PALAVRAS-CHAVES:

Paracoccidioidomicose; Homoserina Desidrogenase; Dinâmica Molecular; Assimetria Dinâmica; Modulação Alostérica.

PÁGINAS: 82
RESUMO:

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica de grande impacto na América Latina, causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, cujo tratamento atual é limitado e associado a efeitos adversos. Nesse contexto, a enzima Homoserina Desidrogenase (PbHSD), envolvida na biossíntese de aminoácidos essenciais e ausente no hospedeiro humano, surge como um alvo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos, especialmente via modulação alostérica. Este trabalho investiga os determinantes estruturais e dinâmicos da PbHSD por meio de simulações de Dinâmica Molecular de 500 ns (NAMD3, CHARMM36m), considerando o homodímero funcional com os ligantes Lhomoserina e NAD⁺. As análises globais (RMSD e raio de giração) indicaram estabilidade estrutural geral, porém com maior flexibilidade da cadeia A em comparação à B. A Análise de Componentes Principais revelou que a dinâmica é dominada por poucos modos coletivos, enquanto os perfis de RMSF evidenciaram maior mobilidade local na cadeia A, especialmente na região 56–64. Essa assimetria dinâmica se refletiu diretamente no comportamento dos ligantes: na cadeia B, o NAD⁺ permaneceu estável na dobra de Rossmann, permitindo organização adequada do sítio catalítico; já na cadeia A, a instabilidade do cofator comprometeu o alinhamento do substrato e a competência catalítica. A análise de redes dinâmicas indicou comunicação intercadeias por movimentos anticorrelacionados, sugerindo acoplamento funcional entre os protômeros. Essa interação resulta em assimetria catalítica, evidenciada pela geometria de transferência de hidreto: apenas a cadeia B apresentou parâmetros compatíveis com catálise ao longo da simulação. Um estado funcional assimétrico foi identificado (~200 ns), no qual apenas um protômero está ativo. A partir desse estado, simulações direcionadas foram empregadas para gerar trajetórias de transição entre estados funcionais distintos. Como perspectivas, essas trajetórias serão utilizadas em métodos de amostragem avançada (metadinâmica e ABF) para reconstrução de perfis de energia livre, seguidos por simulações QM/MM para validação da reação química e determinação de barreiras energéticas. Esses resultados fornecerão base mecanística para o desenho racional de moduladores alostéricos da PbHSD.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - FLAVIO AUGUSTO VICENTE SEIXAS - UEM
Presidente - 1787489 - ALDO HENRIQUE FONSECA PACHECO TAVARES
Externa ao Programa - 2595393 - ERICA CRISTINA MORENO NASCIMENTO - nullInterna - 1657325 - LARISSA FERNANDES MATOS